Attore e regista romano classe 1982, debutta al cinema a soli 16 anni nel film Come te nessuno mai (1999) diretto da suo fratello Gabriele con il quale scrive la sceneggiatura.
Con il suo primo lavoro guadagna una candidatura ai Nastri d’argento come miglior soggetto e vince il premio speciale come attore rivelazione. Dopo aver interpretato Paolo, il figlio ribelle di Laura Morante e Fabrizio Bentivoglio nel film di suo fratello Ricordati di me (2003) torna sul set con la commedia sentimentale Che ne sarà di noi, film cult generazionale del 2004 diretto da Giovanni Veronesi con il quale scrive la sceneggiatura. Quello stesso anno ottiene due candidature ai David di Donatello: come miglior attore protagonista e come miglior sceneggiatura.
Nel 2005 partecipa al film a episodi, sempre diretto da Giovanni Veronesi, Manuale d’amore, con il quale arriva al grande successo. Su quel set conosce Carlo Verdone e con lui nel 2006 decide di scrivere e girare Il Mio Miglior Nemico film divenuto campione d’incassi. Sempre nel 2006 pubblica il suo primo romanzo Parlami d’amore scritto a quattro mani con Carla Vangelista. Il libro diventa un best seller e nel 2008 approda al cinema. Proprio con questa storia Muccino decide di esordire alla regia. Il film riscuote un grandissimo successo di pubblico diventando subito primo in classifica al box office. Nel 2009 viene scelto per prestare la voce al film di animazione Astro boy. Nel 2010 dirige e interpreta Un Altro Mondo, film tratto dal secondo romanzo di Carla Vangelista con la quale scrive la sceneggiatura. Il film, distribuito Universal, esce a Natale e ottiene il plauso della critica oltre che del pubblico. Rivoluzione n.9 è il suo secondo romanzo.